关于罕见病与孤儿药运用真实世界研究的发展建议-IOTA

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关于罕见病与孤儿药运用真实世界研究的发展建议

阅读量：3859572 2019-10-27

人物简介
于锋，中国药科大学基础医学与临床药学学院副院长，教授，博士生导师。兼任中国药理学会药学监护专业委员会副主任委员兼秘书长、江苏省药学会不良反应委员会副主任委员、全国高等学校临床药学专业（方向）教材评审委员会委员、江苏省药师协会常务理事、江苏省医学会临床药学专业委员会委员和中国罕见病联盟专家组成员等。曾获教育部教学成果一等奖和二等奖各1项、江苏省教学成果特等奖和一等奖各1项、江苏省科技成果二等奖和三等奖各1项，并荣获江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人、江苏省优秀博士论文等荣誉。累计发表研究论文100余篇。

摘要
罕见病和孤儿药一直以来倍受关注，因罕见病发生率低和患者分布广的特点，使得疾病的诊断及其治疗药物的研发难度较大，世界各国先后提出多项决策计划政策激励孤儿药的研发。近年来真实世界研究被提出，作为一种新的研究方法，相比于传统的随机对照临床试验，更有助于罕见病的早期发现与诊断，以及孤儿药的临床研究与临床再评价。本文拟对国内外罕见病用药的真实世界数据研究的现状作一综述，并对其发展提出相关建议。
罕见病（rare disease）是指那些发病率极低的疾病。用于预防、治疗及诊断罕见病或罕见状态的诊断试剂、疫苗、药物及医疗器械等被称为孤儿药（orphan drug）［1］，由于罕见病患病人数少、市场份额低、研发成本高，使得孤儿药的研发受到限制，导致仅约1%的罕见病具备有效的治疗药品［2］。罕见病诊断难和孤儿药缺乏已成为亟待解决的问题。
近年来国内外对于真实世界研究（real world study， RWS）的认可度日益增加。RWS是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况，从而获得能证明医药产品安全性或有效性证据的过程［3］。2019年5月，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，该文件的“真实世界证据支持药物研发和监管决策的几种情形”部分中，第一个就是“罕见病治疗药物”［4］。本文拟对国内外罕见病用药的真实世界数据研究的现状作一综述，并对其发展提出相关建议。
1.罕见病和孤儿药概况
中国对罕见病尚无明确的官方定义，不同国家对于罕见病的定义有所不同，世界卫生组织（World Health Organization， WHO）将其定义为患病人数占总人口0.65‰~1‰的疾病或病变［5］。
目前全球罕见病约有7000余种，大约3.5亿人受其影响［1］，其特点有：
①发生率低，患者分布广，密度低；
②约80%罕见病源于遗传［1］，超过一半的患者从儿童时期就开始发病；
③诊断难，确诊慢，平均确诊时间＞5年；
④误诊率高，可达44%，得到规范治疗的概率仅为25%［1］；
⑤可治性低，在目前全球已知的罕见病中，仅有＜10%有已批准上市的治疗药物或方案，仅1%有药可治；
⑥病情重，治疗费用昂贵。
由于罕见病的这些特点，其诊断不可避免地要面临罕见病信息和认知上的缺失、诊断标准缺乏、诊断工具的短缺等多种困难。患者在求医的几年时间里，要不断经受问诊、转诊，甚至被误诊为其他疾病并接受错误的治疗，给患者和其亲属造成极大精神痛苦的同时，也给患者家庭带来沉重的经济负担。
2018年5月，中国国家卫生健康委员会等五部委联合发布《第一批罕见病目录》，其后于2019年2月27日发布《罕见病诊疗指南》，对121种罕见病进行系统梳理，为各级临床医务人员提供了学习和规范罕见病诊疗的标准。
目前中国获批用于临床治疗罕见病的孤儿药仍较多依赖进口，国内上市的针对《第一批罕见病目录》的27种孤儿药中51.85%完全依赖进口［2］。在大力推动中国孤儿药研发的同时，如何加快引进国外已有的药物，使得国内患者能尽快获得有效的药物，是亟待解决的问题。
2.真实世界研究概况
（1）真实世界研究简介
2016年12月7日，美国国会通过了《21世纪治愈法案（the 21st Century Cure Act）》，该法案颁布的一个主要目标就是加快药品和医疗器械的审批。为实现“提速”目标，该法案专门在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》的第5章中增加一条修正条款：“利用真实世界证据”［6］，这不仅对美国，也对全世界的生物医药和健康医学领域的发展产生深远影响，直至今日。
RWS的数据来源非常广泛，可以是患者在门诊、住院、检查、手术、药房、可穿戴设备、社交媒体等多种渠道产生的海量数据。数据类型可以是研究数据，如基于特定研究目的的患者调查、患者注册登记研究、电子病历、以及基于真实医疗条件开展的干预性研究（如实效性随机对照试验）的数据；也可是非研究数据，如多种机构（如医院、医保部门、民政部门、公共卫生部门）日常监测、记录、储存的各类与健康相关的数据，如医院电子病历、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健康监测（如药品不良事件监测）、出生/死亡登记项目等［3］。
（2）真实世界研究与随机对照试验
以随机对照为特征的大规模临床试验（randomi-zed controlled clinical trial， RCT）尽管依然是检验创新治疗方法安全有效性的金标准，但临床试验的经济性和合理性正在受到越来越多的诟病。研究机构和患者团体声称大规模的临床试验耗时费力，不但不适宜罕见疾病治疗方法的研发，而且会拖延可能挽救生命的突破性药物进入市场的速度。Farrand等［7］曾以间质性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）为例探讨了真实世界数据研究的优势，ILD是一组罕见的肺部疾病，在传统临床试验的背景下评估是具有挑战性的，研究中心可能需要数年时间才能积累一批具有纵向数据的患者，并且需要花费数百万美元的资金才能让几百名患者参加潜在疗法的临床试验；而真实世界的数据通过提高证据的数量、速度、多样性和准确性推动ILD的研究，具有巨大的优势。
RCT需要严格控制试验条件，在可能有效的目标人群中进行标准化治疗，样本量小，随访时间短。而RWS可纳入复杂的、患有多种疾病的患者；可以非随机方式分配治疗；可在治疗中根据患者的需求和临床医师治疗策略的变化，同时用多种措施；允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定剂量而不是按照计划书确定剂量，从而精确地满足患者的需要；可设定更长的研究期限以测量干预措施的远期效益和风险；可包括更宽泛的指标，如功能指标、患者报告结局、成本效益指标等，使研究证据有更强的外推性，更具临床实用价值［3］。
3.国内外罕见病用药的
真实世界研究应用现状
（1）国内现状
1999年中国大陆最早颁布有关孤儿药的法规是《新药审批办法》，该办法规定了孤儿药加快审批制度，随后的《药品注册管理办法》及《新药注册特殊审批管理规定》均仅限于药品注册［8］。轰动全国的因代购治疗慢性粒细胞性白血病特效药格列宁而被起诉事件，更是促进了国家对于罕见病用药的关注。
2018年10月24日，中国成立了中国罕见病联盟，旨在推动医学在罕见病研究方面的发展突破，提高罕见病防治与保障水平。
尽管中国RWS尚处于起步阶段，但学者和国家机构均对其给予极大关注。
2018年10月国家药品审评中心基于真实世界证据扩大了贝伐珠单抗的适应证［9］；北京大学第三医院发起利用RWS对注射用丹参多酚酸盐进行上市后再评价［10］；广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病国家临床研究中心梁文华团队［11］采用回顾性RWS探讨非小细胞肺癌驱动基因与化疗/PD-（L）1阻断治疗敏感性标志物之间的关系。
2019年4月国家卫健委发布《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》，要求综合利用药品“临床实践真实世界数据”等资料科学开展药品临床综合评价。
5月中国NMPA药品审评中心发布的《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》指出：“罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。
因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据及相应真实世界证据就可以作为外部对照”［4］，中国已开始将RWS得到的证据结果纳入国家政策制订的衡量指标，支持在实际应用中利用真实世界数据研究结果进行药物监管决策。
（2）国外现状
美国、欧盟、日本等国家和地区在孤儿药方面都做了积极的努力。早在1983年，美国出台的《孤儿药法案》（Orphan Drug Act， ODA）是全球第一个关于孤儿药的法案［12］；欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）设立孤儿药委员会（Committee for Orphan Medicine Products， COMP），负责制定孤儿药的激励政策，于1999年12月出台《罕用药管理规定》［13］；日本为了促进孤儿药的研发，先后修订了《药事法》，制定了《罕用药管理制度》［13］。查阅美国FDA近年来的新药审批，发现2017年共批准46种新药，其中孤儿药有18种，占比39.13%［14］；2018年共批准59种新药，其中孤儿药的数量更是创下近10年的新高，共有34种，占比达57.63%［14-17］。
多年来美国FDA对于药品审评工作几乎完全依赖于RCT，但近几年FDA陆续发布一些政策和指南，例如《真实世界证据方案框架》《利用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《使用电子医疗病例数据开展和报告药品安全性评价研究的规范》《向FDA提交使用真实世界数据和真实世界证据的文件用于药品和生物制品行业指南》等，可见其对RWS的高度认可。
FDA在充分考虑真实世界证据的基础上，至少批准了9个用于罕见病治疗新药的上市申请；目前EMA使用真实世界证据批准上市的新药至少有6个。
2019年4月4日，美国FDA发布公告，扩大了辉瑞的帕博昔布（palbociclib， Ibrance）结合特定的内分泌疗法，用于治疗激素受体（hormone receptor，HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌的适应证，今年起可在美国用于男性乳腺癌患者。
这一消息震惊全球，因为帕博昔布的获批仅仅依靠真实世界数据研究［18］。比利时的一个研究团队利用回顾性RWS评价了尼伏鲁单抗（nivolumab）治疗复发性非小细胞肺癌的疗效与安全性［19］。不仅如此，各大药企也主动在药品上市前开展相关领域的RWS，如阿斯利康的降糖药达格列净［20］。
4.真实世界研究运用于
罕见病诊断和孤儿药研发的发展建议
罕见病的特点决定了其难以及时发现、诊断难、确诊时间长。因而亟待通过给一线医护人员提供智能诊断工具、研发机器人智能诊断等，为罕见病的及时发现和确诊提供切实可行的方案，并为患者尽快提供有效的治疗药物。
中国在不良反应监测方面，成立了国家药品不良反应监测哨点联盟，该联盟利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统［4］，从而使得不良反应的监测工作更加完善，信息获取更加全面、及时。
参考此种方式，对于罕见病的诊断和孤儿药的研发，可由国家有关部门组织专业人员，设计基于RWS方法的《罕见病诊断系统》和《孤儿药评价系统》。
这两个系统可基于触发器原理、人工智能、数据挖掘、机器学习等的大数据分析算法的全新软件系统，将其与医院信息系统（hospital information system，HIS）和实验室信息系统（laboratory information system，LIS）等各种系统对接，能非常高效、全面、及时收集患者的各种信息。
（1）运用真实世界研究提高罕见病诊断率
2019年2月15日，国家卫健委遴选324家医院组建罕见病诊疗协作网，以加强中国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平。
该委员会发布的《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》（以下简称《通知》）中指出：“协作网医院要建立完善罕见病管理制度，优化就诊流程，畅通科室间沟通机制，对疑似患者及时会诊或转诊至牵头医院，提高早诊早治率”［21］。
依托于罕见病诊疗协作网的324家医院，RWS可基于近期发布的《第一批罕见病目录》和《罕见病诊疗指南》，设置罕见病诊断标准和信息的数据库，在《罕见病诊断系统》建立罕见病诊断模块。该系统可实时、自动收集和分析所有患者信息，一旦发现疑似患者将及时报告，提示临床进一步检查和诊断。如建立起121种罕见病的诊断模块，即可同时监测这121种疾病。
由于罕见病发生率低，患者分布广，若采用传统病例上报方式，会消耗大量的人力物力财力，不但漏诊率高，还会使患者错过最佳治疗期。
因此《罕见病诊断系统》的实施将大大缩小可能的目标患病人群范围，这必将显著提高罕见病的发现率，并使患者得到及时的诊断和治疗。
未来不仅要在协作网的324家医院中采取此措施，还应建立更大规模的医院群，将其普及到全国各级医院，尤其一些偏远地区医院。
该《通知》中还指出“协作网医院要及时将诊治的罕见病患者相关信息录入登记系统，做好数据定期统计分析工作，为开展医疗质量及效率评价、制定有关政策等提供数据支撑”［9］。《罕见病诊断系统》可及时对各种数据进行归纳分析，有助于国家医疗大数据对于罕见病的统计，从而促进国家罕见病和孤儿药相关政策法规的完善。
（2）运用真实世界研究促进孤儿药的临床研究及再评价
如上所述，中国目前还缺乏足够的孤儿药用于临床治疗，势必将引进国外已上市的药物。但目前进口药需要在国内进行RCT方能上市。
由于罕见病的患者极少，进行RCT极其困难，很难达到随机对照双盲的要求，甚至还面临伦理问题，势必大大延长孤儿药用于临床治疗的时间。而孤儿药对于患者的唯一性和迫切性，催生孤儿药需尽快用于临床治疗。
2017年国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《意见》）中提到“支持罕见病治疗药品医疗器械研发”，要求“公布罕见病目录，建立罕见病患者登记制度”，“对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市”，“罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请”［22］，以加快国外孤儿药在国内的上市速度。
专门通道审评审批的品种范围包括近10年在美国、欧盟或日本上市但未在中国境内上市的新药，用于治疗罕见病的药品；或用于防治严重危及生命的疾病，且尚无有效治疗或预防手段的药品；或用于防治严重危及生命疾病，且具有明显临床优势的药品。
这一制度的实施将大大加快孤儿药的进口速度，让罕见病患者能获得更大的利益。但由于未进行严格的临床试验，孤儿药在用于临床治疗时还缺乏足够的在中国人群中用药的安全性和有效性的数据。
因此，孤儿药有必要采用RWS的方法，在用于临床治疗的同时，实时收集患者的信息加以分析，将安全性和有效性结果及时反馈临床。
同时需要注意的是，《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》中明确表示：“真实世界证据可以经多种形式支持药物研发，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。任何以药品注册为目的的对于真实世界证据的使用都需要提前和监管部门进行充分的沟通交流，以确保双方对于研究目标和方法学的认识达成一致”［4］。
由于患者人数少、人员分散等客观因素，对于孤儿药的临床评价如采用传统人工收集、处理、分析数据的方法，效率低、费时费力，难以做到快速、准确地全面收集数据。FDA近期宣布将拓展与美国癌症数据公司Flatiron Health的合作领域，并与COTA Health达成新的合作，这两家公司均致力于医疗大数据分析，这也是FDA与之合作的原因［23］。
之前提到的基于RWS的《孤儿药评价系统》可对已诊断并使用孤儿药进行治疗的患者，能实现快速、全面收集数据，深入挖掘数据，每日及时分析数据并将结果迅速反馈临床，对于孤儿药的安全性、有效性研究具有极高的临床价值，为加快孤儿药的进口提供强有力的证据。
5.结语
近期中国国家医保局正式发布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，新增药品覆盖了罕见病用药；第十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过《中华人民共和国药品管理法》修订案，鼓励罕见病药物的创新和优先审评审批。
这些举措都展现了中国在提高罕见病用药可及性方面的努力。随着国内外研究的不断深入，RWS必将得到广泛应用，尤其适用于罕见病的及早发现与诊断、精确定位目标人群、孤儿药的评价与再评价，以及上市后药物的安全性监测等。SDA药品审评中心发布的《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》已显示出国家对于RWS的重视。
因此建议尽快开发并完善基于RWS的《罕见病诊断系统》和《孤儿药评价系统》，使其在各大医院普及，提高罕见病的发现率和诊断率；同时借鉴发达国家及地区在罕见病及其治疗药物方面的政策法规，发挥RWS结果在药品审批中的重要性作用，加快孤儿药的进口速度。
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